人民網(wǎng)斯德哥爾摩10月2日電 （記者李玫憶）當(dāng)?shù)貢r間10月2日上午11點35分，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評委會秘書長托馬斯·佩勒曼在瑞典卡洛林斯卡醫(yī)學(xué)院諾貝爾大廳宣布：2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國科學(xué)家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了控制晝夜節(jié)律的分子機制。”他們將獲得諾貝爾金質(zhì)獎?wù)潞妥C書，并分享900萬瑞典克朗（約合人民幣740萬元）的獎金。2013年，這三位科學(xué)家因同樣成果曾獲得第十屆邵逸夫生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)獎。

為什么是他們

托馬斯在發(fā)布會上告訴記者，羅斯巴什在被告知自己獲得諾貝爾獎時，先沉默了一會，然后說“你在開玩笑吧”。有這樣的反應(yīng)并不奇怪。20世紀(jì)60年代末，霍爾的博士后導(dǎo)師、紐約出生的波蘭裔科學(xué)家本哲決定用果蠅模型開啟自己的神經(jīng)生物學(xué)研究時，就被同事嘲笑——研究腦袋愚蠢的果蠅，是不是研究者腦袋有毛病？而恰恰是果蠅開啟了人類“日出而作、日落而息”的密碼。

在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評委會的新聞公告中是這樣表述的：多年來，我們知道，生物體，包括人類，都有一個內(nèi)部生物鐘，可以幫助我們預(yù)測和適應(yīng)當(dāng)今的正常節(jié)奏。生物鐘涉及我們復(fù)雜的生理學(xué)的許多方面，包括人類在內(nèi)的所有多細胞生物體都使用類似的機制來控制晝夜節(jié)律，包括激素水平、睡眠需求、體溫和新陳代謝等。若外部環(huán)境與生物鐘節(jié)律不匹配，比如長途旅行需要倒時差的時候，人就會有不適感。如果一個人的生活方式與內(nèi)在生物鐘節(jié)律長期不匹配，就會增加患病風(fēng)險。但是生物鐘的工作原理長期以來一直是科學(xué)家探索的難題。正是杰弗里·霍爾，邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊深入研究了我們的生物鐘，并闡明其內(nèi)在的工作機理。他們的發(fā)現(xiàn)解釋了植物、動物和人類是如何讓生物節(jié)律適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)帶來的晝夜變換的。

其實，科學(xué)家們早在1935年就知道果蠅有生物節(jié)律，并且開始以果蠅為研究對象，但之所以是霍爾這3位美國科學(xué)家獲得諾貝爾獎，是因為他們分離出一個能夠控制生物節(jié)律的PER基因，它可以編碼一種在夜間積聚、在白天分解的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)在細胞中的數(shù)量變化就引起了細胞生物節(jié)律的晝夜變化。后來他們又發(fā)現(xiàn)了在這一過程中發(fā)揮作用的其他幾種蛋白質(zhì)，從而在分子層面較好地揭示了細胞內(nèi)生物鐘的工作機制。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎委員會主席安娜·維德爾在接受記者采訪時說：“跟生物鐘有關(guān)的基因有很多，我們需要研究這些基因之間是如何互相聯(lián)系、互相影響的，又是如何調(diào)整機體自身以適應(yīng)地球旋轉(zhuǎn)的。三位科學(xué)家的研究是一項具有重大意義的基礎(chǔ)研究，對我們深入了解控制生物鐘的分子機制有重要影響。其在醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊�！�

研究之路一波三折

1980年代是基因克隆的烽火連天時代。由三位生于20世紀(jì)40年代的科學(xué)家組成的兩個團隊競相研究克隆果蠅的PER基因：洛克菲勒大學(xué)的邁克爾·楊團隊，以及波士頓布蘭迪斯大學(xué)的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什團隊。霍爾和羅斯巴什自上世紀(jì)70年代就合作搞科研。

1984年，兩組科學(xué)家密切合作，成功地發(fā)現(xiàn)了PER基因，晚上編碼的蛋白質(zhì)在夜間積累，白天降解。因此，與晝夜節(jié)律同步，PER蛋白水平在24小時周期內(nèi)振蕩，而且改變導(dǎo)入的PER基因表達的相位可改變果蠅晝夜節(jié)律的相位。

但是，隨后的研究并不順利。1986年，兩個課題組犯了同樣的錯誤，都發(fā)表文章稱PER蛋白質(zhì)是蛋白多糖。一年后，邁克·楊課題組在《自然》發(fā)表文章，稱PER影響了細胞間交流，也被證實這一結(jié)果不能重復(fù)，不得不道歉并收回這篇令人矚目的文章。1993年，霍爾—羅斯巴什組發(fā)表文章說明PER不參與細胞間連接，也讓他們的研究走過一段彎路。

出現(xiàn)突破是在1990年代，科學(xué)家開始從果蠅頭部提取RNA，避免其他部分（如腹部）所含RNA掩蓋了頭部的mRNA。邁克·楊實驗室發(fā)現(xiàn)了timeless基因（“無時間”，簡稱Tim），并很快克隆到tim基因�；魻枴_斯巴什組通過遺傳篩選，也在果蠅找到Jrk基因，發(fā)現(xiàn)就是果蠅的生物鐘基因。從此，鉆研果蠅生物鐘的科學(xué)家們就不用再擔(dān)心研究果蠅是自己怪癖，而確實可能是探討和揭示動物相通的普遍機理。其后有更多基因被發(fā)現(xiàn)參與人的生物鐘工作。邁克·楊實驗室于2017年發(fā)現(xiàn)人的Cry1基因突變可以導(dǎo)致生物鐘相位推遲，也就是晚睡晚起。

即便如此，生物鐘的重要問題并未全部解決。主鐘的細胞間如何相互作用？只是神經(jīng)細胞參與生物鐘，還是有神經(jīng)膠質(zhì)細胞參與？環(huán)路如何構(gòu)建？中樞主鐘如何調(diào)節(jié)外周鐘？等等。

而除了基礎(chǔ)研究之外，生物鐘的研究應(yīng)該可以產(chǎn)生應(yīng)用成果，但該研究迄今沒拿出調(diào)節(jié)時差的藥物�？旃�(jié)奏的現(xiàn)代社會對于時差調(diào)節(jié)有較大需求。各種值班導(dǎo)致英美近六分之一的上班族需要調(diào)時差，而且人類跨時區(qū)旅行數(shù)量每年以億計，老年人的睡眠問題中有相當(dāng)部分是生物鐘異常所致，所以調(diào)節(jié)時差對于工作效率和生活質(zhì)量都很重要。

值得一提的是，霍爾—羅斯巴什科研小組曾有好幾位來自中國的留學(xué)生，包括復(fù)旦大學(xué)的俞強; 來自北京醫(yī)學(xué)院，現(xiàn)為中國科學(xué)院北京基因組研究所科學(xué)家的劉欣;還有復(fù)旦的黃佐石，武漢大學(xué)的曾紅葵等等，他們都為團隊的研究貢獻了自己的力量�？_林斯卡醫(yī)學(xué)院的新聞公報介紹三位科學(xué)家獲獎理由時，在最后列出了展現(xiàn)這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)成果的七篇“關(guān)鍵論文”題目。其中第五篇論文1992年發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)》雜志的關(guān)于果蠅基因的論文，首名作者是中國科學(xué)家劉欣。